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La lettera di San Paolo ai Romani, dice “Salutate Prisca e Aquila, miei collaboratori in Cristo Gesù; per salvarmi la vita essi hanno rischiato la loro testa, e ad essi non io soltanto sono grato, ma tutte le Chiese dei Gentili; salutate anche la comunità che si riunisce nella loro casa” (Romani 16, 3-5).
Nella casa di Aquila e Priscilla, del I secolo d.Ch., fu dunque allestito un oratorio, frequentato da San Paolo (e probabilmente da San Pietro), divenuto “Titulus Priscae” dopo il martirio di Santa Prisca, sotto l'imperatore Claudio (41-54). Il problema resta quello di sapere se la domus, che si trova sotto la chiesa, sia veramente la loro. Alcuni affermano che fosse stata la casa di Lucio Licinio Sura (40-180) o quella abitata da Traiano (98-117) prima di essere imperatore.
La prima basilica, costruita nel V secolo, era costituita da un’aula absidata a tre navate che, rispetto all’attuale chiesa, mantenendo la posizione dell’abside, era più lunga di tre campate, le quali coprivano un oratorio sottostante, ricavato in un ambiente della domus romana, scoperto nel 1776.
Essa è nominata, come “Titulus Aquilae et Priscae” nel sinodo romano del 499, tenuto da papa Simmaco (498-514), e ricordata in una scritta, “Titulus Priscae”, ritrovata su un sarcofago del V secolo, conservato presso la basilica di San Paolo fuori le Mura.
Adriano I (772-795) la restaurò nel 772 (Liber pontificalis).
La chiesa, cui era annesso il “monasterium S. Donati”, fu officiata dai monaci bizantini di Santa Maria in Cosmedin (vedi Piazza della Bocca della Verità – Ripa), che furono sostituiti dai frati Benedettini nel 1062.
Nel 1094, Urbano II (Odon de Lagery – 1088-1099) la concesse ai monaci Benedettini del Monastero di Vendôm, fondato nel 1035.
Nel 1084, il complesso fu danneggiato dalle truppe di Roberto il Guiscardo (c.1015-1085). Il papa Pasquale II (Raniero Ranieri – 1099-1118) lo restaurò, rinforzando la parte absidale. e, probabilmente, realizzando la cripta, ricavata in uno degli ambienti della domus romana sottostante.
Il catalogo di Torino (c.1320) cita la chiesa come “Ecclesia sancte Prisce titulus presbiteri cardinalis habet monachos nigros tres” indicando, con questo, dei monaci Benedettini.
I monaci Benedettini abbandonarono il complesso nel 1414, quando un incendio provocò il crollo delle prime tre campate della chiesa e furono sostituiti dai Domenicani di Santa Sabina.
Callisto III (Alonso de Borgia - 1455‐1458) escluse le tre campate fortemente danneggiate, ricreando una nuova facciata, a ridosso della quarta campata, nel 1455.
Tra il 1599 ed il 1600, in vista del giubileo, Clemente VIII (Ippolito Aldobrandini – 1592-1605), a spese del cardinale Benedetto Giustiniani (1554-1621), titolare (1599-1611), incaricò l’architetto Carlo Lambardi (1545-1619) della demolizione dei resti delle tre campate crollate, tranne la navata destra, nella quale fu creata la sacrestia. Fu incaricato inoltre del rifacimento della facciata, rimasta rustica dai tempi dell’incendio (1414), della realizzazione dell’altare della confessione, nella quale venne posto l’altare sul quale avrebbe officiato San Pietro e dove gli affreschi rappresentano un largo ciclo riguardante la storia del santo ed in fine della realizzazione di un piccolo convento limitrofo, in luogo di quello diruto di San Donato. In questa occasione, le colonne che separano le navate furono rinforzate su tre lati per aumentare la portanza del colonnato e lasciare in vista le colonne antiche.
I Domenicani lasciarono nel 1660 e furono sostituiti dall’Ordine Agostiniano che detengono la cura della basilica ancora oggi.
Clemente XII (Lorenzo Corsini – 1730-1740) fece eseguire importanti lavori per assicurare la stabilità della basilica sostituendo la volta della navata centrale con un soffitto di legno a cassettoni. I lavori terminarono nel 1734.
Il suo stemma, che campava sulla facciata, fu tolto durante l’occupazione francese del 1798, che pure danneggiò grandemente la chiesa.
La chiesa rimase abbandonata per diversi anni e solo nel 1935 gli Agostiniani vi tornarono, dopo un importante restauro.
Nel 1933, era stata effettuata una campagna di scavi archeologici che aveva accertato la presenza della domus romana del I-II secolo e nel 1940 fu scoperto il Mitreo.
La chiesa è parrocchia dal 1934. Il titolo cardinalizio, invece, fu istituito da papa Alessandro I (105-115) nel 112.
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