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I Santacroce, famiglia romana, discendente dal console romano Publio Valerio Publicola, presente a Roma dal XII secolo, possedeva alcune case, ai due lati di una torre preesistente.
Le case dei Santacroce furono fatte demolire da Sisto IV (Francesco Della Rovere – 1471-1484), per punire la casata di numerosi episodi di turbolenza nella loro lotta continua contro le famiglie avverse, tra cui, in special modo, i Margani.
Morto il pontefice, Andrea Santacroce (c.1402-1473) fece costruire questo palazzo, al posto delle case demolite, nella forma attuale.
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