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Si pensa che la chiesa, sia stata fondata fra il IV e il VI sec.. È stato trovato un architrave con l'arma di Eugenio I (655-657), che fu un rettore della chiesa prima di essere Papa e prima che la chiesa si presentasse come una piccola basilica, con funzione di parrocchia, con portico e tre navate, divise da colonne diverse fra loro.
Il primo documento a nominarla è il “Liber Pontificalis” nell’anno 1101, dichiarandola consacrata da papa Pasquale II (1099-1118). Segue il Catalogo (1192) di Cencio Camerario (1150-1227), dove è detta “S. Marie in Monticello” e quindi quello dell’Anonimo di Torino (c. 1320), dove è detta “S. Marie de Monticellis que est capella papalis, habet IIII clericos”, in fine il Catalogo del Signorili (c. 1425), come “S. Marie in Monticello”.
Fu rinnovata e consacrata da Pasquale II (1099-1118), nel 1101, e quindi ancora da Innocenzo II (Gregorio Papareschi - 1130-1143) nel 1143, 42 anni dopo, probabilmente per dei danni importanti subiti (incendio?).
Papa Urbano III (Uberto Crivelli - 1185-1187) vi trasferì le reliquie dei martiri Ninfa, Massimiliano e Eustachio da Porto.
La torre campanaria, forse del tempo di Pasquale II, era in quattro zone, due a bifore e due a trifore, il cardinale Camillo Borghese (1552-1621), poi Paolo V (1605-1621), quando era vicario, "fece abbassare il campanile di due ordini, che andò a fuoco, tòcco dal fulmine".
Alla fine del XIV secolo, nel periodo dell’autonomia comunale romana, la chiesa era luogo delle riunioni dei “Rettori” e del popolo del rione Regola (riferito da un atto notarile del 1397, che parla della nomina di un “Tesoriere” che operava per conto della “Comunitas”).
Nel 1710, papa Clemente XI (Giovanni Clemente Albani - 1700-1721) ricostruì la chiesa in stile barocco, ad opera di Matteo Sassi (1647-1723), assistito da Giuseppe Sardi (1680-1768), che creò un ingresso libero nella prima campata, affiancato dagli edifici conventuali e un portico, nelle due campate successive della chiesa, inglobando le colonne della navata in robusti pilastri.
Dopo che Benedetto XIII (Pietro Francesco Orsini - 1724-1730) ebbe concesso la chiesa ai padri Dottrinari (1725), questi annessero al convento una scuola e "impreso ad insegnare non solo ai fanciulli il leggere e lo scrivere e l'aritmetica, ma ancora le scienze superiori. Quanto alle femmine, vi erano addette le Maestre Regionarie e per concorrere ognuna doveva essere donna onesta e di buoni costumi, subire un esame presso di chi determina l'Eminentissimo Vicario di Roma, Superiore ordinario ancora di queste maestre, e riportarne l'approvazione, ed infine stabilire una casa per scuola, lontana almeno 30 canne da altra già esistente".
I Padri Dottrinari, sono tuttora responsabili della chiesa, che perse il titolo di parrocchia nel 1906.
Nel 1860, fu eseguito un importante restauro sotto la guida dell’architetto Francesco Azzurri (1827-1901), seguito, nel 1900, dal restauro dell’abside e della cappella del Nazzareno.
Al principio del XX secolo, in occasione della costruzione del Ministero della Giustizia, la piazza, davanti alla chiesa fu ricavata dall’abbattimento di un gruppo di casette medievali che davano precisa l' “idea del come dovessero essere le case minute di questa Roma del Giubileo del 1300".
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