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Nel 1508, questi la sostituirono con una chiesa, a tre navate con transetto e, nel 1524, ricostruirono, dietro la chiesa, anche l’ospizio insieme ad un convento ed un chiostro.
I frati francescani si trasferirono nella chiesa di San Bartolomeo, all’Isola Tiberina, nel 1536.
La Confraternita della Carità, istituita nel 1518 dal cardinale Giulio Zanobbi, alias Giulio de´ Medici, (1478-1534), poi Clemente VII (1523-1534), rimase padrona sia della chiesa che del convento, avendo convissuto con i Francescani in San Giorolamo, dal 1524.
La Confraternita, che era formata da soli nobili, si dedicava ai carcerati ai poveri della vicina Corte Savella (che ebbe in enfiteusi nel 1658), alla sepoltura dei morti ed offriva la dote alle ragazze povere. Fu dichiarata Arciconfraternita da Leone X (Giovanni de´ Medici – 1513-1521) nel 1520.
Nel 1551, l’Arciconfraternita, accettò nel convento, la venuta di S. Filippo Neri (1515-1595) e di altri quindici confratelli.
San Filippo, appena ordinato sacerdote, aveva già al suo attivo numerose opere di carità, prima presso l’ospedale di San Giacomo, con Camillo de Lellis, poi presso il Santo Spirito in Sassia e in quello di San Giovanni, al Laterano. Egli aveva fondato, nel 1550, la “Confraternita della Trinità”, per accogliere e curare viandanti e pellegrini e la povera gente dei borghi romani.
Nel 1557, in questa chiesa, nacque l’Ordine degli Oratoriani, fondato da San Flippo Neri (Filippini) riconosciuto canonicamente da Gregorio XIII (Ugo Boncompagni – 1572-1585) nel 1575.
L’Ordine rimase a San Girolamo fino al 1576, quando si trasferì nella sua nuova sede in Santa Maria in Vallicella (vedi Piazza della Chiesa Nuova - Parione), ma rimase ad officiare la chiesa di San Girolamo.
Nel 1631 un incendio devastò il convento e danneggiò abside e transetto.
L’Arciconfraternita della Carità, fece riedificare il convento tra il 1632 e il 1637, da Francesco Peparelli (+1641), mentre la chiesa, su consiglio di Virgilio Spada (1596-1662), oratoriano, fu ricostruita nel 1654, a navata unica, con cappelle laterali, per opera dell’architetto Domenico Castelli (c.1582-1657), che terminò i lavori nel 1657.
La facciata fu realizzata da Carlo Rainaldi (1611-1691), seguendo i disegni del Castelli, solo nel 1660, finanziata dal lascito testamentario di monsignor Fantino Renzi.
Tra il 1654 e il 1657, Virgilio Spada (1596-1662), in collaborazione con Paolo Maruscelli (1594-1649), nominato architetto della cappella, concepisce l’impostazione ed il dettaglio della cappella consultandosi con i maggiori architetti dell’epoca: Pietro da Cortona (1596-1669), Francesco Borromini (1599-1667) e, probabilmente, anche Gian Lorenzo Bernini (1598-1680) e Cosimo Fanzago (1591-1678), arrivando a realizzarla grazie alle sue capacità di coordinatore e di mediatore tra le diverse soluzioni proposte.
Nel 1708, Filippo Juvarra (1678-1736) creò una nuova sacrestia e ornò la cappella Antamori.
Durante l’occupazione francese (1798-1799), chiesa e convento vennero saccheggiati, e, più tardi ripristinati dal governo pontificio.
Dopo il 1870, l’Arciconfraternita della Carità rimase in carico della chiesa e del convento, ma dovette adattarsi al nuovo diritto delle società del Regno d’Italia.
Oggi vi ha sede il Centro di ricerca, la Biblioteca e gli studi televisivi dell’Università della Santa Croce, tenuta dall’Opus Dei, la cui sede è nel palazzo Apollinare (vedi Piazza di S. Apollinare – Ponte).
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