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Nel 1589, lo acquistò Sisto V (Felice Peretti - 1585-1590) per il matrimonio (1589) di sua nipote, Flavia Peretti Damasceni (1574-1615) con Virginio Orsini (1572-1615).
In quell’occasione il palazzo fu restaurato e abbellito dal pittore Giuseppe Cesari (1568-1640) detto “Cavalier d’Arpino” e dall’architetto e pittore Pietro Veri (attivo a Roma tra il XVI e XVII sec.) cui la critica recente ha attribuito i lavori precedentemente creduti di Federico Zuccari (1539-1609).
Nel 1613, passò ai Castellani, nobile famiglia fiorentina dal XIV secolo, e nel 1645 fu donato alla Confraternita della Santa Casa di Loreto dei Piceni, trasformata nel 1899 in Pio Sodalizio che vi risiede ancora.
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