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La chiesa iniziale insiste su un´aula absidata, del IV secolo, divenuta “Titulus Aemilianae”, prima del 499.
La tradizione racconta che fu papa Miltiades (311-314) che ne fece un Titulus, ma la prima data certa (499) è quella di un sinodo nel quale il Titulus è menzionato.
Restauri furono condotti da papa Onorio I (625-638), da papa Adriano I (772- 795 ), Leone III (795-816) e Gregorio IV (827‐844).
In particolare, Stefano II (752-757) ripristinò il complesso dopo il passaggio dei Longobardi (755), mentre Sergio II (844-847) lo fece dopo quella dei Saraceni (845) fortificando il complesso con alte mura di difesa.
Nell´IX secolo, Leone IV (847-855) portò la chiesa a tre navate, con una cripta, ottenuta rialzando il presbiterio, inoltre edificò la torre-campanile, il primo cortile, porticato sui quattro lati, e edifici per il clero. Furono pure edificate le cappelle di Santa Barbara, San Nicola e San Sisto (scomparsa).
Durante il sacco di Roberto il Guiscardo, del 1084, il complesso fu incendiato.
Pasquale II (1099-1118), fece ricostruire la chiesa, accorciando la navata per farne un secondo cortile, ed occupò la primitiva navata destra per il palazzo del cardinale titolare, mentre, al posto della sinistra fece edificare un monastero, che affidò all´ordine Benedettino. Le navate della chiesa rimasero tre, grazie all´introduzione di due nuove file di colonne.
La chiesa fu riconsacrata nel 1110.
Nel 1138, il complesso diviene priorato dell´abbazia benedettina di Santa Croce in Sassovivo (Foligno). In questa occasione, fu costruito un secondo monastero, a sud dell'abside della chiesa. Il Chiostro fu aggiunto nel XIII secolo.
Nel 1246, il “palazzo del cardinale” fu ampliato e fortificato dal cardinale Stefano Conti (?-1254), nell´ipotesi di dovervi ospitare il papa, in un momento di crisi, dato che il Laterano non era militarmente difendibile.
Fece edificare la cappella di S. Silvestro di cui curò anche gli affreschi. La cappella fu concessa, nel 1570, alla Corporazione dei lavoratori del marmo, di cui i Quattro Santi Coronati sono i Santi Patroni.
Il monastero fu modificato nel XIII e XIV secolo, per ospitare potenti cardinali, tra cui Benedetto Caetani (poi Bonifacio VIII).
Dopo la cattività avignonese (1309-1337)
Nel 1417, il monastero fu affidato ai Benedettini Celestini.
Nel XV secolo il cardinale Alfonso Carrillo de Albornoz (?-1434) fece eseguire importanti restauri (vedi lapide).
Martino V (Oddone Colonna - 1417-1432) dichiarò la basilica “Sede pontificia”.
Nel 1521, il monastero passò ai Camaldolesi.
Nel 1560, il complesso fu dato, da Pio IV (Giovanni Angelo Medici – 1559-1565), alla Confraternita di Santa Maria della Visitazione degli Orfani, fondata, nel 1540 da S. Ignazio da Loyola, gestita, per il ramo femminile dalle Suore di clausura Agostiniane.
Il ramo maschile fu affidato all´orfanotrofio di Santa Maria in Aquiro (Vedi Piazza Capranica - Colonna).
Nel 1570, il “palazzo del cardinale” fu adattato al soggiorno delle giovani orfane.
Altri ampliamenti vi furono nel 1616, elevando un secondo piano sul lato nord della chiesa e nel 1672, una nuova ala sul lato sud del primo cortile. Tra il 1621 e il 1624, il cardinale titolare (1608-1627) Giovanni Garzia Millini (1562-1629) ricoprì la semi-cupola del catino dell’abside, visibile dall’esterno, con un tetto tegolato quale vediamo oggi.
Durante i lavori di restauro, fatti eseguire da questo cardinale, furono trovate le reliquie poste sotto l’altare maggiore da papa Leone IV (847-855).
Durante il XVII e XIX secolo, per l´apertura dell´orfanatrofio di San Michele (a Trastevere), che insegnava un mestiere agli orfani, l´orfanotrofio dei SS Quattro Coronati diminuì molto le sue attività e si trasformò in semplice monastero delle Agostiniane (1879) che vi risiedono ancora oggi.
Tra il 1912 e il 1916, lo Stato Italiano operò un importante restauro del complesso sotto la direzione di Antonio Muñoz (1884-1960).
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