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La parte centrale era costituita dal Sessoriano, con una grande sala per tenere assemblee, adiacente al così detto tempio di Venere e Cupido, di cui si conserva oggi la parte absidale e che potrebbe essere, più che un tempio, un ambiente di rappresentanza del palazzo imperiale.
C´erano poi delle terme, ad uso imperiale, e la residenza dell´Augusta, madre dell´imperatore, Flavia Giulia Elena (248-329), adiacente al Circo Castrense.
Nel corso degli anni 327-328, l´Augusta effettuò un viaggio in Palestina con l´intenzione di recuperare le reliquie legate alla passione di Cristo.
Elena ritrovò la croce del Cristo, chiodi, parti della corona di spine e la tavoletta “INRI” che portò a Roma, insieme a numerosi sacchi di terra del Calvario.
Nella sua residenza, presso il Sessorium, costituì una cappella dove li custodì e dove sparse la terra del Calvario.
L’importanza delle reliquie fece di questa cappella il nucleo iniziale della chiesa di S. Croce in Gerusalemme.
Nel 433, Sisto III (432-440) indisse nella chiesa un concilio, in presenza dell’imperatore Valentiniano III (425-455), durante il quale, accusato dal prefetto Anicio Auchenio Basso di un crimine infamantee, si autoassolse.
Nel 500, nel Sessorio, Teodorico giustiziò Odoino, suo familiare, colpevole di tradimento.
Nel 501, papa Simmaco (498-514), vi tenne pure un concilio.
Nel 772, Adriano I (792-795) restaurò il tetto ed in seguito, il Liber Pontificalis testimonia di vari interventi: nell´816 di Leone III (795-816), nell´850 di Leone IV (847-855), nell´890 di Stefano V (885-891) e Benedetto VII (974-983) che fece edificare il monastero (vedi lapide di Benedetto VII-983).
Nel 1003, papa Silvestro II (Gerbert d'Aurillac - 945-1003), morì nella chiesa, in piena celebrazione della messa.
La chiesa, officiata dai canonici lateranensi, passò all´Ordine Benedettino di Montecassino dal 1049 al 1062, quando fu affidata ai canonici regolari di San Frediano di Lucca.
Nel 1144, il palazzo sessoriano, oramai in disuso, dette l´occasione, a papa Lucio II (Gherardo Caccianemici dall´Orso – 1144-1145) di ricostruire la chiesa, in stile romanico, con tre navate ed un transetto.
Durante il periodo avignonese (1309-1377), Roma fu vittima delle lotte della nobiltà locale e il numero degli abitanti si ridusse al minimo (15000 abitanti). In quel periodo la chiesa fu lasciata al clero locale.
Nel 1370, papa Urbano V (Guillaume de Grimoard – 1362-1370) assegnò alla chiesa l’Ordine femminile dei Certosini che vi si trasferì da Santa Lucia in Selci e vi rimase fino al 1560, quando venne assegnato a Santa Maria degli Angeli. I Certosini edificarono un convento dietro la chiesa.
Sotto i Certosini, furono eseguiti numerosi lavori di risanamento, tra cui l´apertura di finestre sulla navata centrale. Durante questi lavori, patrocinati dal cardinale Pedro González de Mendoza (1428-1495), titolare, nel 1492, fu ritrovata, sotto l´altare maggiore, una cassetta contenente la scritta INRI della croce di Cristo.
I Certosini furono sostituiti (1561) dai Cistercensi, in provenienza della basilica di San Saba, i quali edificarono un nuovo convento, tra la chiesa e l´anfiteatro, dopo aver demolito il monastero certosino e vi rimasero fino al 2011, quando, in seguito ad uno scandalo, furono allontanati e dispersi. La chiesa, da allora è officiata dal clero secolare.
Sotto i Cistercensi, l´anfiteatro fu ridotto ad orto per il convento (così come si vede ancora oggi), mentre le reliquie di Sant´Elena passarono dalla cappella omonima ad un´altra, ricavata sul tetto della precedente, in un primo momento vistabile solo dal monastero ed in seguito passando da una rampa apposita, partente dal fianco sinistro della chiesa, al fine di permetterne la visita ai fedeli.
Nel 1743, la chiesa, già modificata nel corso del XVI secolo, fu ricostruita, in stile barocco, da Benedetto XIV (Prospero Lorenzo Lambertini – 1740-1758) per opera degli architetti Pietro Passalacqua (1690-1748) e Domenico Gregorini (1692-1777). Fu riedificato anche il convento.
Nel 1798 la chiesa ed il monastero subirono il saccheggio delle truppe francesi, durante la repubblica romano-napoleonica.
Nel 1870, l’intero complesso fu espropriato dallo Stato Italiano ed è tuttora di sua proprietà. Il monastero è divenuto oggi un albergo.
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