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Nel 1748-49, il card. Tommaso Ruffo (1663-1754) acquistò gli edifici dell’intero isolato (risulta da documenti notarili l’acquisto dell’edificio Cybo da Angela Cybo e quello Altems, dal duca Marco Altems) e dette incarico all’architetto Giovanni Battista Contini (1642-1723) di ricavarne formalmente un edificio unico (Nolli n. 279). Il palazzo restò ai Ruffo che lo affittarono successivamente al card. Ferdinando d’Adda (1650-1719), al card. Ludovico Pico della Mirandola (1668-1743) e al card. Frantisek Hezan de Harras (1735-1804) il quale, nel 1783, vi ospitò l’imperatore Giuseppe II d’Austria (1741-1790).
Nel 1888, Achille Gori Mazzoleni (1821-1891), ricco mercante e proprietario terriero, maritato con Francesca Roesler Franz, acquistò l’edificio dagli eredi Ruffo, in occasione del matrimonio della loro figlia Enrica con Giulio Guglielmi di Vulci (n.1845).
La riorganizzazione dell’edificio fu affida a Gaetano Koch (1849-1910) con lo scopo di creare una serie di negozi al piano terreno, due piani nobiliari al primo e secondo piano e appartamenti da affittare ed alloggi per la servitù al terzo piano. La ridistribuzione degli interni comportò la demolizione di tramezzi e la sostituzione di travature fatiscenti.
Il prospetto del palazzo su piazza dei SS. Apostoli fu reso simmetrico, rispetto al portone, dove quattro colonne sorressero il balcone del primo piano nobile. Nel 1890 fu autorizzata la sopraelevazione di un piano. I lavori si svolsero dal 1892 al 1900 e furono portati a termine da Giulio Guglielmi di Vulci.
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