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Risale al V secolo l´apertura di un´abside nell´ambiente principale e il ritrovamento di alcune sepolture sottostanti, negli scavi del 1991, presumono un´attività di tipo confessionale già nel V secolo.
Al 595 risale la prima citazione del Titulus in un resoconto del sinodo tenuto da papa Gregorio Magno (590-604) in quell´anno.
A questo Titulus, nel VII secolo, Sergio I (687-701) aveva donato numerosi immobili (a scopo di rendita), come affermato nel Liber Pontificalis.
L´edificio essendo caduto in uno stato di abbandono, Adriano I (772-795) avrebbe realizzato il suo ripristino per renderlo capace di svolgere le sue funzioni liturgiche (Liber Pontificalis l, p. 507.).
Il papa seguente, Leone III (795-816), invece, decise per l´edificazione di una nuova chiesa ad impianto basilicale a tre navate, con ginecei, al piano superiore, ed un abside ornata da un mosaico raffigurante il Papa e Carlo Magno, con aureola quadrata perché viventi.
Sisto IV (1471-1484) ridusse la chiesa alla sola navata centrale, chiudendo il colonnato delle navate laterali, tranne quello delle due cappelle prospicenti il presbiterio.
Nel 1587, Sisto V (Felice Peretti – 1585-1590), vi introdusse le suore dell´Ordine Cistercense.
Il cardinale Girolamo Rusticucci (1537-1603), a proprie spese, fra il 1595 e il 1603, ne decorò l´interno come lo vediamo oggi, rifece la facciata (1603) per opera di Carlo Maderno (1556-1629), ed impiantò la propria tomba nella cripta, sotto il presbiterio.
In quella occasione la chiesa divenne parrocchia e lo rimase fino al 1824, quando la parrocchia fu spostata alla chiesa dirimpettaia, San Bernardo alle Terme (vedi negli albums di Largo S. Susanna - Trevi). É da sempre chiesa titolare e lo permane tuttora.
Le truppe napoleoniche, occupanti lo Stato Pontificio, espropriano le suore Cistercensi (1799-1815), che vi tornarono dopo la caduta di Napoleone.
Il cardinale Bartolomeo d´Avanzo (1811-1884) rifece il pavimento della chiesa, scavó sotto tutta l´aula (1879-1881), isolando il pavimento della chiesa dalle risalite di umidità del sottosuolo, rendendolo praticabile (si ritrovarono tracce di pavimenti a mosaico, bianco e nero, ed un sarcofago affrescato nella parte interna).
Il sottosuolo della chiesa, a vocazione cimiteriale fu rimaneggiato varie volte, specialmente nel 1781, quando fu vuotato, in seguito all´apertura di un´area cimiteriale contigua al monastero e nel 1840, quando la sepoltura delle suore fu posta sotto l´area presbiteriale.
Nel 1870, fu lo Stato Italiano che espulse le suore, che tuttavia poterono ritornare perché fu dimostrato che la proprietà della chiesa e del convento erano del cardinale titolare e non dello Stato Pontificio.
Papa Benedetto XV (Giacomo della Chiesa – 1914-1922) fece della chiesa la chiesa nazionale degli Stati Uniti d´America, nel 1922, affidando la conduzione delle cerimonie liturgiche ai padri Paolisti (Società Missionaria di San Paolo Apostolo). Una serie infinita di litigi tra le suore e questi padri, a proposito dei carichi finanziari per la manutezione della chiesa, portò alla migrazione della chiesa nazionale USA alla chiesa di San Patrizio a Villa Ludovisi, nel 2017. La chiesa è chiusa dal 2018 per restauri in corso.
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