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Dopo la sconfitta di Tuscolo (1191), i Colonna si trovano proprietari di gran parte dei beni dei conti di Tuscolo e, in particolare, intorno a Piazza dei SS. Apostoli di vasti spazi in piú di quello occupato dall´attuale palazzo, come il territorio dei palazzi Sciarra e Odescalchi (su via del Corso) e di quello occupato oggi dall´Università Gregoriana, a piazza della Pilotta. I Conti di Tuscolo si erano già fortificati intorno alla basilica dei SS. Apostoli.
Distrutto da Bonifacio VIII (Caetani - 1294-1303) e ricostruito, il palazzo, in essere nel XIV secolo, vide personaggi come l´imperatore Ludovico il Bavaro (1282-1347), Castruccio Castracani (1281-1328), Francesco Petrarca (1304-1374) e il corpo di Cola di Rienzo (1313-1354), assassinato in Campidoglio, che fu appeso sul palazzo Colonna per due giorni e una notte.
Il card. Girolamo Colonna (1604-1666), fratello maggiore di Martino V (Colonna - 1417-1431), abitava nel palazzo che ha fatto posto, nel 1926, all´Università Gregoriana, in piazza della Pilotta (ex piazza dell´Olmo), e, in seguito, in quello chiamato “del Vaso”, che si trova sulla stessa piazza ed è addossato al lato sinistro della basilica dei SS. Apostoli. Questo è, probabilmente, il più antico edificio dei Conti di Tuscolo.
Alla destra della basilica, dal XIII secolo, esisteva un altro palazzo d´abitazione per la famiglia Colonna, dove avrebbero soggiornato i suoi 14 cardinali, compreso Martino V. Vi dimorò anche da Papa, fino alla sua morte.
L’ostilità dei papi successivi, Eugenio IV (Condulmer - 1431-1447) e Sisto IV (Della Rovere - 1471-1484), fece perdere ai Colonna parte dei loro palazzi (in particolare quello del “Vaso”, andato ai Riario e ai Della Rovere), che furono, in seguito, parzialmente recuperati.
Nel XVI secolo, il palazzo “del Vaso” fu definitivamente ceduto ai Francescani dei SS. Apostoli, perché vi potessero costruire il convento, dove risiedette la Curia Generale dell´Ordine.
Durante il Sacco di Roma (1527), il palazzo, avendo ospitato Isabella d´Este (1474-1539), madre di Ferrante I Gonzaga (1507-1557) (uno dei protagonisti del Sacco), non subì alcun danno.
Da metà del XVII secolo, il palazzo subì una serie di ampliamenti e modifiche per opera della famiglia Colonna: Il card. Girolamo Colonna (1604-1666) incaricò Antonio del Grande (1625-1671) e, alla sua morte, Girolamo Fontana (1668-1701) di accorpare i diversi edifici in un progetto architettonico unitario. Lorenzo Onofrio (1637-1689), nipote del cardinale e Filippo II, principe di Paliano (1663-1714), terminarono l´opera nel 1714; nel 1730 Fabrizio IV (1700-1755), figlio di Filippo II, incarica Nicola Michetti (1675-1758) a cui si devono: La facciata principale del palazzo e quella su piazza SS. Apostoli, più due degli archi passanti via della Pilotta.
Nel palazzo esisteva, già dal 1610, per opera di Girolamo Rainaldi (1570-1655), un teatro, che, nel 1681 fu completamente rinnovato da Carlo Fontana (1638-1714).
Il palazzo è tuttora proprietà della famiglia Colonna.
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