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Con certezza, nel VI secolo, la basilica fu edificata da Pelagio I (556-561), eventualmente sulla primitiva, a commemorazione della vittoria bizantina di Narsete (478-574) contro i Goti (321), e proseguita da Giovanni III (561-574) che, sempre sotto Narsete (478-574), la condusse a termine e la dedicò agli apostoli Filippo (5-80) e Giacomo, figlio d’Alfeo il minore (5-62).
Non si sa se la pianta di questa basilica fosse a pianta greca o latina, la tradizione propende per la pianta greca, ma non si sono trovate prove archeologiche che lo sia stata veramente.
La basilica si apriva su via della Pilotta, in modo opposto a quella dei SS Apostoli attuale.
Dagli scavi archeologici se ne è desunta la forma, almeno del presbiterio e del transetto, formati da tre absidi disposte a croce (pianta triconca), con, probabile, deambulatorio dietro ogni abside.
Una sola di queste absidi, cui si accede da un passaggio segreto posto fra la seconda e la terza cappella della navata destra, si è conservata e fu scoperta, nel 1959, in occasione di lavori di restauro del palazzo Colonna. Era l’abside del transetto sinistro (l’accesso alla chiesa era da via della Pilotta) nel quale il cardinale Bessarione (1403-1472) aveva predisposto il suo sepolcro.
La basilica fu completamente ristrutturata da Papa Stefano VI (885-891), dopo il terremoto dell’849 e le numerose alluvioni del Tevere, e si può ipotizzare avesse forma basilicale.
Il terremoto, nel 1349, la distrusse e, solo nel 1417, Martino V (1417 - 1431) la fece ricostruire, dedicandola ai XII Apostoli.
Pio II (Enea Silvio Piccolomini -1458-1464), nel 1462, affidò la basilica ai Frati Minori Conventuali tra i quali padre Felice Peretti (poi Sisto V). Poco dopo i frati francescani furono sostituiti da una congregazione di sacerdoti secolari, ma vi fecero ritorno nel 1745.
Nel 1474, Sisto IV (Francesco Della Rovere – 1471-1484), che abitava nel palazzo contiguo “del vaso” (palazzo del vaso alla destra della basilica), ne fece una parrocchia.
Il cardinale titolare Giuliano della Rovere (1443-1513, futuro Giulio II) fece eseguire un portico in linea con i palazzi limitrofi da Baccio Pontelli (1450-1494), fece affrescare l’abside (1470) da Merlozzo da Forlì (1438-1494), che vi dipinse “l´Ascensione di Gesù Cristo”, pose l’altare, con ciborio, sotto l’arco di trionfo e fece ristrutturare il palazzo del vaso.
Nel 1665, il portico fu modificato da Carlo Rainaldi (1611-1691) che chiuse gli archi del piano superiore e pose le statue di Cristo con i XII Apostoli ai lati (Le tredici lettere poste sotto i piedistalli delle tredici statue sono riferite al cardinale Lorenzo Brancati (1612-1693), bibliotecario della Vaticana, che sovvenzionò il lavoro per le sculture che hanno il seguente significato: “Frater Laurentius De Laureolo Consultor Sancti Officii Theologus Cardinalis Episcopus Custos Vaticanae Bibliothecae”).
Clemente XI (Giovanni Francesco Albani – 1700-1721) commissionò il rifacimento dell’edificio (1704), cancellando la totalità degli interventi del cardinale Giuliano Della Rovere, a Francesco Fontana (1585-1656). Alla sua morte (1656) gli succedettero suo padre, Carlo Fontana (1634-1714) e quindi, dal 1712, Nicola Michetti (1675-1759) per il completamento dell’opera. In questa occasione fu aperta la cripta davanti all’altare maggiore, con un altare della Confessione. La nuova basilica fu consacrata da Benedetto XIII nel 1724.
Nel 1745, fu ripristinata la parrocchia e la cura di essa per i Francescani Conventuali, che vi permangono ancora oggi. La Casa Generalizia dell’Ordine occupò il palazzo del vaso.
Il titolo cardinalizio, instaurato da papa Giovanni III (561-574) è tuttora assegnato alla basilica dei SS XII Apostoli.
Nel 1873 la basilica fu espropriata dal Regno d'Italia e permane di proprietà dello Stato italiano.
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