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Nel 1519, un forte incendio devastò la chiesa di San Marcello (vedi Piazza di San Marcello - Trevi), tanto che ne rimase in piedi una sola parete dove era situato un Crocifisso, che, per questo motivo fu ritenuto miracoloso.
Il crocifisso fu collocato nell´oratorio ed ispirò la nascita di una Confraternita del SS Crocifisso, per l’assistenza ai pellegrini, ai poveri e agli infermi, approvata da Clemente VII (Giulio de' Medici – 1523-1534) nel 1526.
L’abito della Confraternita consisteva in un saio nero da cui pendeva un flagello e in un’immagine del Crocifisso posta sul lato sinistro del petto.
Nel 1550, Giulio III (Giovanni Maria Ciocchi del Monte - 1550-1555) ne confermò lo statuto e le dette la facoltà di liberare un condannato a morte il 14 settembre (festa della Santa Croce) di ogni anno. Nel 1564, Pio IV (Giovanni Angelo Medici di Marignano - 1559-1565) elevò la Confraternita ad Arciconfraternita e Clemente XII (Lorenzo Corsini - 1730-1740) ne rinnovò lo statuto nel 1731.
La Confraternita ebbe un considerevole sviluppo, e, nel 1560, fu scelto il terreno per l’edificazione di un nuovo e più ampio oratorio.
Nel luogo prescelto si trovava una grotta, proprietà di Girolamo Muti, che aveva, sopra, un granaio affittato alla marchesa Anna del Bufalo, e “accanto vi era una chiesa profanata di S. Nicolò in cui abitava una bizzoca (bigotta) dell’ordine de’ Servi, la quale l’aveva ottenuta in vita, e accanto vi era un fienile parimenti de’ Servi di San Marcello che s’appigionava a scudi 24 l’anno” (Armellini).
Ne fu fatto l’acquisto e fu posta la prima pietra (1561) per il nuovo oratorio, dal cardinale Ranuccio Farnese (1530-1565), dove lo vediamo oggi.
I lavori furono affidati a Giacomo della Porta (1533-1602) che portò a termine i lavori nel 1568, grazie alle sovvenzioni dei cardinali Ranuccio (1530-1565) e Alessandro Farnese (1520-1589).
Il crocifisso, che si conserva in una cappella della Chiesa di San Marcello, fu portato in processione, da San Marcello a San Pietro, durante l’epidemia di peste a Roma (1656-1657) e poi, tradizionalmente, ogni anno, il giorno del Giovedì Santo.
L’oratorio fu restaurato nel 1821, dopo una ventina d’anni dai saccheggi delle truppe francesi, avvenute durante la Repubblica Romano-napoleonica (1798-1799).
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