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Solo nel XV secolo, il colle si riempì di vigne e ville di personaggi altolocati presso la corte papalina ed è così che in corrispondenza del palazzo attuale si venne a trovare la vigna e la dimora di Bartolomeo Sacchi (1421-1481) detto il Platina, bibliotecario di papa Sisto IV della Rovere (Francesco Della Rovere – 1471-1484).
Su quel terreno il card. Guido Luca Ferrero (1537-1585), vescovo di Vercelli (1474-1510) si era fatto costruire un palazzo che Sisto V (Felice Peretti - 1585-1590) acquistò, alla morte del cardinale.
Intenzione di Sisto V era di dare una sede alla “Congregazione della Sacra Consulta” (istanza cardinalizia che era affiancata al Papa nella gestione di casi particolari legati al potere “temporale” dello Stato), creata, come organo “speciale” nel 1559, da Paolo IV (Carafa - 1555-1559) e resa permanente ed “ufficiale” da Sisto V, nel 1587.
Paolo V (Borghese - 1605-1621) aveva ampliato il palazzo acquistando lungo via Mazzarino una fascia di terreno, per realizzare stalle e locali di servizio per la Guardia Nobile.
Nel 1732, Clemente XII (Corsini - 1730-1740) incaricò Ferdinando Fuga (1699-1782) di demolire l’edificio e di concepirne uno nuovo in linea con il decoro della piazza. I lavori, finanziati con i proventi del gioco del lotto, terminarono nel 1737. Il nuovo palazzo, di forma trapezoidale (quale vediamo oggi) era destinato, oltre che alla “Sacra Consulta”, anche la “Signatura dei Brevi”, che redigeva le lettere papali (dette Brevi) ed ospitava anche i due corpi militari dei cavalieri che scortavano a cavallo la carrozza del papa e dei corazzieri che la scortavano a piedi.
Dal 1798 al 1814 il palazzo ospitò la Prefettura di Roma (durante l’occupazione francese).
Nel 1849 il palazzo fu sede del Triumvirato, Giuseppe Mazzini (1805-1872), Carlo Armellini (1777-1863) e Aurelio Saffi (1819-1890), governo della Repubblica Romana risorgimentale.
Tra il 1871 e il 1874, fu la residenza del principe ereditario, Umberto I (1844-1900), e di sua moglie, Margherita di Savoia (1851-1926).
Dal 1874 al 1922, fu Ministero degli Affari Esteri del regno e dal 1924 al 1953, Ministero delle Colonie. Nel 1955 vi è stata insediata la Corte Costituzionale Italiana.
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