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In continuità, sempre nel IV secolo, sotto il pontificato di Silvestro I (314-335), fu fondata la basilica paleocristiana a navata unica absidata che potrebbe essere stata una sala di rappresentanza della domus del IV secolo, prima di essere convertita in chiesa-oratorio.
Risalirebbero al V secolo, in occasione della traslazione delle reliquie del Santo nella chiesa, i lavori di ampliamento dell’aula, prolungando le fondazioni dei muri laterali, per la realizzazione del presbiterio e del portico, dotandola di un recinto presbiterale, di una schola cantorum e di un battistero. Il piano di calpestio della chiesa fu sopraelevato, rispetto alla domus, di 45 cm.
La chiesa è citata, con certezza per la prima volta, per la partecipazione di tre suoi sacerdoti al sinodo del 499, il Concilio di Roma. Da quell’anno è titolo cardinalizio (titulus Crysogoni).
Dal VI al VII secolo sono databili gli affreschi delle pareti laterali.
Nel 731, Gregorio III (731-741) fece costruire un primo monastero e intervenne nella chiesa riparandone il tetto, facendo dipingere l’abside e, di nuovo, le pareti laterali e creando una cripta semi anulare sotto l’abside (visibile oggi nei sotterranei della chiesa).
Questo papa vi destinò monaci fuggiti dall’oriente in seguito alle persecuzioni subite dagli Iconoclasti. Nel 768, uno dei suoi monaci vi fu eletto papa, con il nome di Stefano III (768-772).
Nel X secolo subentrarono i Benedettini, la cui presenza è documentata da una serie di affreschi, con scene della vita di San Benedetto, sulla parete destra della chiesa.
Tra il 1123 e il 1127, il cardinale titolare Giovanni da Crema (?-1137), fece rinterrare la basilica paleocristiana per un’altezza di oltre 5 m., per costruirne una nuova, più lunga, quasi sovrapposta alla prima, absidata a tre navate, con soffitto a capriate e transetto sopraelevato, dotata di battistero ad immersione, onde sottrarre la chiesa alle frequenti inondazioni del Tevere. Il campanile è di questo periodo.
Nel XII secolo, in seguito ad un periodo di crisi dell’ordine Benedettino, la chiesa fu amministrata da un collegio di sacerdoti secolari che, nel 1480, furono sostituiti dai Canonici Lateranensi i quali, su impulso del cardinale titolare (1479-1492) Girolamo Basso Della Rovere (1434-1507), nipote di Sisto IV (Francesco Della Rovere – 1471-1484), passarono la mano, nel 1489, ai Carmelitani calzati della provincia di Mantova.
Il cardinale titolare (1606-1633) Scipione Caffarelli-Borghese (1577-1633), (Caffarelli alla nascita), adottato dallo zio materno, Paolo V (Camillo Borghese - 1566-1572), che gli aveva aggiunto il cognome Borghese, tra il 1620 e il 1623, incaricò l’architetto Giovanni Battista Soria (1581-1651) del restauro della chiesa. Il Soria ne modificò l’interno, in stile barocco, in particolare, decorando riccamente la volta della chiesa e, aimè, modificandone il pavimento cosmatesco.
Nel 1627, di fronte alla chiesa, fu costruito l’oratorio di Santa Maria del Carmine, (demolito per la costruzione di viale Trastevere, nel 1888), nel quale fu posta una statua della Madonna, in legno di cedro, ritrovata da pescatori Corsi, alle foci del Tevere e chiamata “Madonna fiumarola” o “Madonna de Noantri”, protettrice di Trastevere che i Carmelitani chiamarono, “Madonna del Carmelo”. Dopo la demolizione dell’oratorio, la statua è oggi custodita nella chiesa vicina di Sant’Agata (in largo San Giovanni de Matha).
Nel 1866, Pio IX (Giovanni Maria Mastai Ferretti – 1846-1878) restaurò la chiesa e, nell’occasione, sostituì i padri Carmelitani con i Trinitari scalzi che operarono restauri nel 1855 e nel 1865 e che vi risiedono tuttora.
Nel 1873, il governo Sabaudo confiscò i beni degli enti ecclesiastici e quindi anche il convento di San Crisogono.
La realizzazione di viale Trastevere, nel 1888, portò la facciata della chiesa a filo strada, distruggendo parte del convento e della piazzetta, nella quale convergeva la via omonima.
Tra il 1922 e il 1925, i Trinitari, che erano rimasti in carico della chiesa, costruirono un nuovo convento, in stile neo-rinascimentale, a sinistra della chiesa, su progetto dell’architetto Raffaele Ojetti (1845-1924).
La chiesa resta parrocchia e titolo cardinalizio.
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