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Con Gregorio IX (Ugolino dei Conti di Segni – 1227-1241) fu San Raimondo Nonnato (c.1202-1240), dell’Ordine Mercedario, e Sinibaldo Fieschi (1195-1254), poi divenuto Innocenzo IV (1243-1254). Nel concilio di Lione (1245) questo papa raccomandò che ogni cattedrale si facesse carico di un polo di insegnamento di Diritto Canonico e Civile (sacro e profano) da dispensare al proprio corpo sacerdotale.
Fu poi il turno di Alessandro IV (Rinaldo di Jenne - 1254-1261) che chiamò a Roma San Tommaso d’Aquino (1225-1274) e il suo successore Urbano IV (Jacques Pantaleon - 1261-1264) che introdusse lo studio della Filosofia.
La prima università romana, “Studium Urbis”, fu istituita da Bonifacio VIII (Caetani - 1229-1303) nel 1303, vicino Sant’Eustachio. Vi si trattavano numerose discipline, come il Diritto, la Filosofia, la Medicina, la Matematica e le Lettere.
Questa si troverà in concorrenza con lo “Studium Curiae”, che, nel tempo scomparirà del tutto, probabilmente ai tempi di Leone X (Giovanni de´ Medici – 1513-1521).
Gregorio XI (Pier Roger de Beaufort - 1370-1378) trasportò l’Università in Trastevere, cui fece seguito Innocenzo VII (Cosma Migliorati - 1404-1406) che ne curò lo sviluppo.
Nel 1432 Eugenio IV (Gabriele Condulmer - 1431-1447) acquistò i terreni, attualmente occupati dalla Sapienza e riportò l’università a Sant’Eustachio.
Leone X fondò questa università richiamando a Roma professori tra i più qualificati e costruendo una cappella centrale tra due cortili, servendosi di Michelangelo Buonarroti ()1475-1564), il cui decesso interruppe i lavori.
Paolo III (Alessandro Farnese - 1534-1549) si occupò di migliorarne i locali (il suo stemma campeggia sulle porte di alcune aule).
Pio IV (Giovanni Angelo Medici – 1559-1565), per rimodernare ed adattare l’impianto architettonico, lancia un concorso che viene vinto da Guido Guidetti (+1564), alla morte del quale subentra Pirro Ligorio (1513-1583).
Nel 1577 Gregorio XIII (Ugo Boncompagni - 1572-1585) incaricò Giacomo della Porta (1532-1602) che ripensò la facciata, su Corso Rinascimento, e il portico con l’ingresso che dava su Corso Rinascimento e non più su via del Teatro Valle, concludendo i lavori sotto Sisto V (Felice Peretti - 1586-1590), nel 1587 (venne demolita la cappella di Leone X). Il campanile fu compiuto nel 1588.
Clemente VIII (Ippolito Aldobrandini - 1592-1605) aumentò le capacità dell’ateneo aggiungendo un piano attico.
Nel 1640 Urbano VIII (Maffeo Barberini - 1623-1644) chiamò Francesco Borromini (1599-1667) per la realizzazione dell’attuale chiesa, la cui cupola terminò sotto Innocenzo X (Pamphili - 1644-1655). La nuova chiesa sottrasse l’Università dalla dipendenza dalla chiesa di Sant’Eustachio.
Alessandro VII (Fabio Chigi - 1655-1657) fece realizzare la biblioteca (sala alessandrina), terminata nel 1670.
Dopo il 1870, la chiesa non fu più officiata e divenne deposito di libri e di banchi.
Essa fu riconsacrata nel 1926, il 2 marzo.
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