Accorpando alla propria casa quella limitrofa dei Frangipane (dove era vissuto, fino al 1541, Sant’Ignazio di Loyola), Mario Delfini (c.1520-1584) fece costruire il palazzo attuale, nella prima metà del XVI secolo. I Delfini, famiglia nobile, di origine veneta (Dolfin), si era trasferita a Roma nel XV secolo. Nel 1595, il palazzo fu ampliato da Flaminio Delfini (1552-1605), figlio di Mario, in direzione di Piazza Margana.
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