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Il palazzo fu edificato intorno al 1530, da Tiberio e Domenico Capodiferro, probabilmente, per opera di Baldassarre Peruzzi (1481-1536), mentre il portale d’ingresso è attribuito ad Ottaviano Mascherino (1536-1606), realizzato durante i lavori di rinnovo che si svolsero tra il 1566 e il 1557.
Il palazzo era collegato, opportunamente, con quello “nuovo”, in Piazza Capodiferro. In questo abitavano, probabilmente, la madre (Bernardina) e la sorella (Diana) del card. Girolamo Capodiferro (1502-1559). A metà del XVII secolo, fu acquistato dal cardinale Bernardino Spada (1594-1661), che ne fece una dipendenza del palazzo principale.
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