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L´inizio dell´edificazione (1480) del palazzo si deve a Girolamo Riario (1443-1488), su disegni di Melozzo da Forlì (1438-1594), poi, dalla metà del 1511 fu del cardinale Francesco Soderini (1453-1524) che si servì degli architetti Antonio da Sangallo il Vecchio (1455-1534) e Baldassarre Peruzzi (1481-1536). Il palazzo fu terminato (1586) dal cardinale Sittico Altemps (1533-1595) per l´opera di Martino Longhi il vecchio (1534-1591).
Giovan Angelo Altemps eredita il palazzo ai primi del ´600, e, oltre una raccolta straordinaria di opere d´arte, crea la Cappella di Sant´Aniceto e un Teatro. Nel ´700 il palazzo fu affittato, tra gli altri, alle Accademie d´Arcadia e Tiberina. Nel 1887, il Vaticano acquistò il palazzo, dove si insediarono l´Istituto Merode e l´Ateneo Leoniano. La Santa Sede vendette il palazzo allo Stato Italiano nel 1981.
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