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Il cardinale d’Estouteville fece ingrandire il palazzo per opera di Baccio Pontelli (1450-1494).
Subito prima dell’ingresso del cardinale d´Estouteville, tra il 1424 e il 1465, il palazzo ospitò il Collegio degli studenti dell’Università della Sapienza.
Dopo la morte del cardinale d'Estouteville (+1483), il palazzo passò a Girolamo Riario (1443-1488) che nel 1483 lo cedette a suo figlio Ottaviano Riario (1479-1523) e a sua moglie Caterina Sforza (1463-1509), i quali abitavano il palazzo Riario alla Lungara (poi Corsini).
I coniugi Riario affittarono il palazzo dell’Apollinare, nel 1497 al vescovo di Cracovia, cardinale Fryderyk Jagiellończyk (1468-1503), poi a Ottaviano Fornari (1464-1500), vescovo di Mariana (Corsica), quindi al cardinale Agostino Spinola (1482-1537), protonotario apostolico.
Nel 1574, Gregorio XIII (Ugo Boncompagni - 1572-1585), concesse il palazzo dell’Apollinare al Collegio Germanico ampliandolo con un arco sopra piazza San’Agostino, che unì il palazzo di Sant’Apollinare con la primitiva sede del Collegio Germanico.
Al Collegio Germanico, gestito dai Gesuiti, si unirà quello Ungarico, nel 1580, e così riuniti, resteranno in questa sede fino al 1773.
In questo periodo (1745-1748) risale la riedificazione della chiesa, la sopraelevazione del palazzo di due piani e l’allineamento della sua facciata con quella della chiesa, per opera di Ferdinando Fuga (1699-1782).
Durante la dominazione napoleonica su Roma (1809-1815), nel 1811, le autorità francesi ospitarono nel palazzo l’Accademia di San Luca.
Nel 1825, Leone XII (Annibale Clemente della Genga - 1623-1829) vi destina il Pontificio Seminario Romano e la sede del cardinal vicario.
Nel 1849, durante la seconda Repubblica Romana, vi fu in Ministero delle Finanze.
Dal 1853 al 1913, Pio IX (Giovanni Maria Mastai Ferretti - 1846-1878) destinò l’edificio al Seminario Pio, di sua fondazione, e costruì una grande biblioteca al di sopra della chiesa.
Dopo il 1870, il palazzo ospitò una delle scuole confessionali nate a Roma in contrapposizione a quelle del nuovo Stato Italiano (Visconti, Tasso, Umberto e Mamiani). All’Apollinare vi fu insediato il triennio di una scuola tecnica inferiore e il quinquennio (5 anni di ginnasio e tre di liceo) di studi classici, anche a beneficio degli alunni del Seminario Pio.
Dal 1913 al 1920, vi furono i Padri Lazzaristi, “Signori della Missione”.
Nel 1920 vi fu istituito il Pontificio Istituto di Sant’Apollinare e nel 1990 La Pontificia Università di Santa Croce, tenuta dall’Opus Dei.
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