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Intorno al 1460, la giovane ebbe modo di incontrare il cardinale Rodrigo Borgia (1431-1503), poi divenuto papa Alessandro VI (Rodrigo Borgia - 1492-1503), che la prese come sua amante ufficiale. Come si conveniva all’epoca, il cardinale, per coprire almeno formalmente il suo legame con la Vannozza, le procurò consecutivamente quattro mariti: Domenico d'ARIGNANO (+1475); Antonio da BRESCIA; Giorgio della CROCE (+1486) e Carlo CANALI (+1500).
Ciò nonostante, la Vannozza dette al Papa quattro figli: Giovanni BORGIA (1474-1495), Duc de Gandía (c.1474-1497), César Borgia detto il Valentino, Lucrezia Borgia (1480-1519) e Goffredo Borgia (1481-1516).
Nel 1503, dopo la morte di Alessandro VI, di quella di due dei suoi figli: Giovanni (+1495) e Cesare (+1507) e di quella del suo ultimo marito Carlo Canali (+1500), la Vannozza ebbe modo di condurre una vita tornata normale. Come in un ripensamento spirituale, divenne devota e caritatevole verso i più deboli ed elargì aiuti consistenti a numerosi enti caritatevoli.
Alla sua morte, le associazioni riconoscenti le tributarono un funerale lussuosissimo in Santa Maria del Popolo, dove era già sepolto suo figlio Giovanni.
Nel 1594, Clemente VIII (Ippolito Aldobrandini - 1592-1605), dopo una sua visita a Santa Maria del Popolo, emise un avviso nel quale si legge: “Sua Beatitudine martedì nel visitare la Chiesa del Popolo ordinò che si levasse la sepoltura della Madre del Valentino”. Il monumento funebre fu smantellato.
Nel 1948, durante un restauro della chiesa di San Marco, la lapide dedicatoria fu trovata tra le lastre del pavimento della chiesa, usata a rovescio. Fu restaurata e finalmente murata nel portico dove si trova tuttora.
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