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L’abside della nostra chiesa dovrebbe coincidere con una delle absidi laterali della struttura semicircolare che ospitava la cella del Dio. Questa struttura è stata, in parte ritrovata nel concio n.35uv (Staford) ed altri, della Forma Urbis di Settimio Severo (193-211), realizzata dal 203 al 211 d.Ch.
Il nome “Cacco” deriva, molto probabilmente, da “Macaco”, con il quale era stata scambiata una statua del Dio Thot, ritrovata nei pressi della chiesa, ora ai Museo Vaticani.
La fondazione della chiesa si fa risalire a papa Pasquale I (817-824), da una descrizione del mosaico absidale, distrutto nel 1607, di Guido Panciroli (1523-1599) e Giovanni Antonio Bruzio (1614-1692), nella quale affermano che nel mosaico fosse rappresentato papa Pasquale I, che sostiene il modello della chiesa. Pasquale I ha dunque fondato la chiesa o l’ha ricostruita dalle fondamenta? In questo ultimo caso la chiesa precedente potrebbe essere stata fondata da papa Onorio I (625-638), cosa che solo la tradizione sostiene, senza una prova tangibile.
Nel XII secolo, sotto Pasquale II (Raniero Ranieri – 1099-1118), fu restaurata l’abside e aggiunto un piccolo campanile, su quattro livelli, non facilmente visibile per le costruzioni che oggi circondano la chiesa. I lavori furono conclusi nel 1162, come attestato da una lapide, che cita, come committente, un certo arciprete Giovanni.
La chiesa rimase, come in origine, a forma basilicale absidata, con tre navate e con tre cappelle sul lato sinistro e due sul lato destro.
Pio IV (Giovanni Angelo Medici – 1559-1565) concesse la chiesa ai padri Silvestrini, nel 1563, che la restaurarono. È in questa occasione che il mosaico, del IX secolo, fu distrutto.
Ancora tra il 1638 e il 1643, l’aspetto interno della chiesa fu rivisto in stile barocco e la facciata fu rifatta (1640), quale ci appare oggi, probabilmente ad opera dell’architetto Paolo Maruscelli (1594-1649).
La parrocchia fu soppressa, nel 1824, da papa Leone XII (Annibale Clemente della Genga - 1823-1829) che ridusse il numero delle parrocchie nel centro di Roma, troppo numerose.
Tra il 1857 e il 1865, ci fu un restauro che riguardò soprattutto il pavimento della chiesa, cui furono destinati i marmi della basilica di San Paolo, fuori le mura, dopo il suo incendio del 1823.
Nel 1870, il convento fu confiscato dallo Stato Italiano ma, nel 1929, con il Concordato, questo tornò ai padri Silvestrini che ne fecero la loro sede generalizia.
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