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A partire dalla via Lata attuale, le prime tre campate del portico/horrea furono trasformate in diaconia, probabilmente già nel VI-VII secolo, a giudicare dalla datazione degli affreschi messi in opera, nella diaconia, dallo strato più antico (VI sec.), a quello attuale più recente (XI sec. - restauri della diaconia furono eseguiti anche quando questa fungeva già da cripta della chiesa superiore).
Il calpestio del portico e della diaconia, che erano all’inizio a circa 5 metri sotto il livello attuale, ha subito nel tempo successivi innalzamenti, per raggiungere l’attuale livello stradale, probabilmente nell’XI secolo.
Nella realizzazione della diaconia era stati aggiunti: un’abside (in corrispondenza dell’attuale ingresso della chiesa), che doveva appoggiarsi all’arco di Diocleziano, e l’ingresso posto su un diverticolo della via Lata “vetus”, l’attuale via Lata.
È probabile che la diaconia sia stata retta da monaci di rito bizantino, probabilmente profughi delle persecuzioni iconoclaste del secolo VIII, che la lasciarono, nel X secolo, quando la diaconia fu resa parrocchia e fu officiata da preti secolari.
A cavallo tra l’XI e il XII secolo, fu costruita una nuova chiesa, sopra l’antica diaconia, che fu mantenuta come cripta, con navata più profonda, tanto che la realizzazione dell’abside comportò la demolizione dell’antica chiesa limitrofa di San Ciriaco, chiesa che era rivolta verso il campo di Comigliano (attuale Collegio Romano), alla cui abside fu sovrapposta quella della nuova chiesa, ma in senso contrario.
La chiesa di San Ciriaco faceva parte di un importante convento di epoca medievale (X sec.), tenuto da monaci Benedettini.
Dal XIII secolo il convento risulta occupato da suore che, con il loro riprovevole comportamento, portarono alla chiusura del convento per decreto di Eugenio IV (Gabriele Condulmer – 1431-1447) nel 1435.
Nel 1491, tenuto conto dello stato precario dell’antica chiesa medievale di Santa Maria in via Lata, Innocenzo VIII (Giovanni Battista Cybo – 1484-1492) ne ordinò la ricostruzione.
Incaricato di seguire i lavori fu il cardinale Rodrigo Borgia (1431-1503) poi Alessandro VI (1492-1503) il quale, da papa, li continuò senza vederne la fine che intervenne nel 1506.
La navata unica era ornata di colonne di marmo cipollino, probabilmente appartenute alla demolita chiesa di San Ciriaco. Fu aggiunto un campanile nel 1580, su disegno di Martino Longhi (1534-1591) il vecchio.
La realizzazione della chiesa comportò la scomparsa dell’arco di Domiziano.
Il cardinale Fabio Chigi (1599-1667), poi papa Alessandro VII (1655-1667), dette alla chiesa il definitivo aspetto, avviandone i lavori nel 1639, ad opera di Cosimo Fanzago (1591-1678), sotto la supervisione del canonico della chiesa Atanasio Ridolfi (+1663). I lavori terminarono, per la struttura, nel 1647, mentre gli addobbi interni terminarono nel 1650.
I lavori per la facciata furono eseguiti, da Pietro da Cortona (1596-1669), dal 1658 al 1662. Anche la cripta beneficiò di questi lavori e fu riconsacrata da Alessandro VII, nel 1661.
Durante la campagna archeologica del 1905, furono scoperti nella cripta numerosi affreschi che, in parte, furono trasferiti al museo del Teatro di Balbo, nel 1960.
La parrocchia fu soppressa nel 1909, mentre il titolo cardinalizio è da sempre (1100) stato associato alla chiesa, fino ai nostri giorni.
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