In quel momento gli ospizi per i pellegrini castigliani erano, però, situati: uno presso la chiesa di Santa Caterina da Siena, alle spalle del Pantheon ed il secondo presso San Biagio in Mercatello, ai piedi dell’attuale gradinata del Campidoglio. In vista dell’Anno Santo 1450, sotto Nicolò V (Tommaso Parentucelli – 1447-1455), Alfonso de Paradinas (1395-1485), canonico della Cattedrale di Siviglia, finanziò la costruzione di una nuova chiesa a piazza Navona e, per testamento, dopo la sua morte, nel 1485, lasciò il necessario per terminare la chiesa e un grande ospizio adiacente, che sostituì i due antichi ospizi, di cui abbiamo accennato. Da questo momento la gestione del patrimonio della Congregazione di San Giacomo opera una serie di acquisti successivi fino a portare, alla fine del XVII secolo, il patrimonio dell’ente religioso spagnolo a possedere l’intera isola da via dei Canestrari all’attuale “Corsia Agonale”, comprendente, oltre i locali dedicati all’ospizio, 268 unità residenziali. La volontà di massimizzare il profitto di questi beni portò la comunità spagnola a suddividere gli alloggi per ottenere un maggior numero di affitti e, d’altra parte, ad accorpare delle piccole superfici per ottenerne di più ampie al fine di venire incontro alle esigenze del mercato residenziale, offrendo palazzetti meglio distribuiti ed un numero rilevante di botteghe. La Confraternita e la chiesa di San Giacomo ebbero un periodo di grande favore sotto il pontificato di Alessandro VI (Rodrigo Borgia – 1492-1503) e, un anno dopo (1504 - alla morte di Isabella di Castiglia), i regni di Castiglia e di Aragona furono riuniti sotto re Ferdinando II (1504-1516), detto il primo re di Spagna.
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