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L'ingresso al primitivo tempio era in un largo, sull’attuale via di Santa Maria dell’Anima, (dove si affacciava anche la casa dei Bussa de’ Leoni, famiglia di Santa Francesca Romana) ed aveva un portichetto, seguito da più basse arcate in declivio, attraverso le quali si scendeva al luogo del martirio della santa. Il pavimento era composto, tra le altre, dalle pietre tombali dei Mellini, dei Gottifredi e dei Bussa.
La chiesa, che in origine doveva essere stata un semplice oratorio, così come citato nell’itinerario dell’Heinsiedeln, nell'VIII secolo [al tempo di Leone III (795-816)], era chiamata “oratorium duo Furna”, certo dai fornici dello Stadio.
Frà Mariano Fetti (1460-1531) ci dice che questa aveva annesso un monastero e che fu ingrandita la prima volta da Callisto II (Gui de Bourgogne - 1119-1124) e da lui dedicata nel 1123.
La piccola basilica si chiamò "Santa Agnetis in Agone"; "de cryptis agonis”; "de campo Agonis".
Nel 1334 vi fu battezzata Santa Francesca Romana e, nel 1403, vi fu sepolto suo padre, Paolo Bussa.
Niccolò V (Tommaso Parentucelli – 1447-1455) assegnò la chiesa ai monasteri di Sant’Andrea “in fulmine” e di San Silvestro, sul monte Soratte, entrambi dipendenti dai monaci di Farfa che erano proprietari di buona parte degli edifici su Piazza Navona, dalla parte di Piazza Madama.
La chiesa era parrocchia già nella prima metà del XV secolo e titolo cardinalizio dal 1517, per concessione di Leone X (Giovanni de´ Medici – 1513-1521).
Il card. Giovanni Battista Pamphili (1574-1655), poi Papa Innocenzo X (1644-1655), aveva, nel 1630, fatto costruire un palazzo su piazza Navona, su precedenti proprietà Pamphili.
Divenuto Papa, incaricò (1650) Gerolamo Rainaldi (1570-1655) di costruire un palazzo più grande, inglobando il palazzo primitivo e i palazzi Cybo, Massa e Mellini, opportunamente acquisiti.
In questa occasione, la chiesa di Sant’Agnese, che insisteva sull’area divenuta Pamphili, fu concepita come cappella del palazzo.
Fu allora, che la facciata della chiesa, che prospettava sulla via di Santa Agnese in Agone (oggi Santa Maria dell’Anima), fu rivolta sulla piazza Navona e la stessa chiesa, ingrandita, occupò gran parte dell'area Mellini e quella degli Ornani.
Nel 1652, fu posta la prima pietra della chiesa di Santa Agnese in piazza Navona, tra il palazzo ed il collegio innocenziano, e il pontefice incaricò il nipote, cardinale Camillo Pamphili (1622-1666) di seguire l’opera.
Già l’anno successivo, i lavori eseguiti a rilento ed il progetto criticato da più parti, portarono il pontefice a sostituire (1653) l’architetto Rainaldi, con Francesco Borromini (1599-1667), che, messosi all’opera, fa avanzare i lavori, completando la facciata e la cupola, in due anni.
Nel 1655, morì papa Innocenzo X ed i lavori tornarono sotto la guida del cardinale Camillo Pamphili, che, non apprezzando l’operato del Borromini, lo licenziò (1657) ed incaricò, del proseguimento dei lavori, Carlo Rainaldi (1611-1691) , figlio di Girolamo, che modificò il progetto del Borromini, in particolare i campanili, che realizzò più alti e la facciata, applicando un semplice timpano sull’ingresso centrale.
Il 17 gennaio 1672, il cardinale Filippo Antonio Gualtieri (1660-1728) poté consacrare il nuovo tempio, dopo che il regnante pontefice Clemente X (Emilio Altieri - 1670-1676), nel 1670, aveva donato al principe Giovanni Battista Pamphili (1648-1709) il terreno pubblico, su piazza Navona, necessario per fabbricare la scalinata di ingresso alla nuova chiesa che sarà protetta con una cancellata, durante il pontificato di Pio IX (Giovanni Maria Mastai Ferretti – 1846-1878).
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