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Contiguo all´edificio termale è stata trovata una domus, del II secolo, che ne ha invasa un´altra del secolo precente (I sec.), che si pensa sia la casa del senatore romano Pudente, padre di Prassede, Pudenziana e Tomodeo, il cui antenato, pure Pudente, aveva ospitato S. Pietro a Roma, dopo che questi lo aveva convertito al cristianesimo (alcuni mattoni della casa recano il bollo delle fornaci di Pudente).
I figli di Pudente, fecero dedicare da papa Pio I (140-155) un fonte battesimale e costituire in titolo "titulus sancti Pudentis" in una grande sala delle attigue terme di Novato.
Il primo riconoscimento ufficiale ci è fornito da un epitaffio sepolcrale del 384, che porta i nomi della coppia consolare Flavio Ricomere (?-393) e Flavio Clearco (365-384), dal quale si rileva l'esistenza di un Leopardo "lector de Pudentiana".
Nell'antichissimo mosaico della Basilica (398) le parole "Dominus Conservator Ecclesiae Pudentianae" confermano la denominazione del Titolo.
L'opera del papa Pio I (140-155) fu, sotto Siricio (384-399), ingrandita ed ornata dai presbiteri Ilicio, Leopardo e Massimo e, sembra, che essi rifacessero l'intera basilica dalle fondamenta, ed ornassero l’abside "pulchriori musivo quod sit in urbe".
I lavori ebbero compimento sotto Innocenzo I (401-417), come risulta da un'epigrafe vista da Onofrio Panvinio (1530-1568).
Sotto Adriano I (772-795) fu eseguito un altro importante restauro, per la stabilità della chiesa, durante il quale, probabilmente, le colonne furono inglobate in pilastri in muratura.
Nel 1130, sotto Giovanni XIX (Romano dei Conti di Tuscolo – 1024-1032), la chiesa fu concessa ai Canonici Regolari di Santa Maria del Reno di Bologna , che vi costruirono un monastero.
Restaurata e riconsacrata dal papa Gregorio VII (Ildebrando Aldobrandeschi di Soana - 1073-1085) fu rinnovata ancora da Innocenzo III (Lotario dei Conti di Segni - 1198-1216), che probabilmente fece costruire il campanile, e nuovamente, sotto Sisto V (Felice Peretti - 1585-1590), dal cardinale Enrico Caetani (1550-1599), titolare, circa il 1588, per opera di Francesco Capriani (1635-1594) da Volterra, che creò la nuova cappella Caetani a spese di quella antica del Buon Pastore, sostituì il soffitto ligneo con una volta a botte, e aprì i pilastri, per lasciare in vista le primitive colonne, occultate, forse, nei lavori di Innocenzo III. Alla morte di Capriani, Carlo Maderno (1556-1629) terminò i lavori.
Fu allora che fu tagliata la conca dell'abside, e, dei dodici apostoli che insieme al Salvatore vi figuravano, ne rimasero dieci.
Sotto Pio V (Antonio Michele Ghislieri - 1566-1572) il complesso fu officiato dai Penitenziari Domenicani di Santa Maria Maggiore, ma, già nel 1587, Sisto V (Felice Peretti – 1585-1590) confidò la basilica alla Nuova Congregazione Monastica Cistercense Riformata dei Feuillanti, che era già presente in Roma presso la chiesa di San Bernardo alle Terme. Questo ordine, che qui costruì un nuovo grande monastero (che più non esistente), fu soppresso durante la Repubblica romano-napoleonica (1798-99) e non più rifondato.
Subito dopo, il complesso fu concesso alle Suore Agostiniane, rimaste senza convento, dopo la demolizione (1812) di quello di Santo Spirito ai Monti, distrutto dai francesi per gli scavi archeologici della Basilica Ulpia.
Nel 1803 il cardinale Lorenzo Litta (1756-1820) costruì un nuovo altare maggiore maggiore, dove trasferì le reliquie di Santa Pudenziana, che erano state sistemate in una cappella laterale.
Nel 1870, anche il cardinale Luciano Bonaparte (1828-1895), titolare, fece restaurare la facciata della basilica da Pietro Gagliardi (1809-1890) e da Antonio Manno (1739-1810).
Fu l´occasione per ampliare gli scavi sotto la chiesa che continuarono e si conclusero nel 1964, quando fu rifatto il pavimento attuale della basilica.
Dal 1991 la basilica è chiesa nazionale delle Filippine.
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