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La costruzione di questa nuova cappella comportò la distruzione di quella che conteneva il Presepio di Arnolfo di Cambio (1235-1302) voluto dal francescano Niccolò IV (Girolamo Masci – 1288-1292) ma durante la manipolazione del Presepio, necessaria per il suo trasferimento al centro della nuova cappella, per un incidente di percorso, il Presepio andò in frantumi e non ne rimasero che i personaggi per i quali fu creato uno spazio nella confessione dell’altare maggiore della nuova cappella, insieme alla reliquia della Sacra Culla.
L’architetto prescelto fu Domenico Fontana (1543-1607) il quale progettò la cappella a croce greca sovrastata da una cupola. Entrando nella cappella, troviamo, sulla sinistra, il monumento funerario di Pio V, il primo ad essere realizzato e, a destra, quello di Sisto V. Al centro della cappella, l’altare maggiore e la sua cripta. I lavori di costruzione della cappella durarono dal 1584 al 1587 e proseguirono fino al 1590 per realizzare gli affreschi su superfici così vaste. Le opere pittoriche furono affidate a due maestri ed alla loro scuola: Cesare Nebbia (1536-1614) e Giovanni Guerra (1544-1618) che dipinsero episodi della vita di Maria e dell’infanzia di Gesù.
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