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Nel 1439, il cardinale Antão Martins de Chaves (1390-1447), acquistata un’area dai frati di Sant’Agostino (vedi piazza e via Sant’Agostino – Sant’Eustachio), fece costruire un ospizio per pellegrini portoghesi, vicino ad un’antica chiesina (Gelasio II? – 1118-1119) dedicata alla “Gloriosa Vergine Maria e ai Beati S. Vincenzo Martire e Antonio d’Egitto”, ponendo il complesso sotto la tutela dell’ambasciatore portoghese a Roma. Papa Paolo II (Pietro Barbo – 1464-1471) approvò la fondazione dell’ospizio nel 1467.
La chiesa e l’ospedale, alla fine del XVI secolo, divenuti troppo angusti per ricevere il sempre più importante afflusso di connazionali, portò la tutela a promuovere la loro ricostruzione e, nel 1624, dopo un’opportuna campagna di acquisizione dei terreni limitrofi, iniziarono i lavori. Ne fu incaricatoMartino Longhi il Giovane (1602-1660) che portò a termine i lavori nel 1638.
La chiesa venne dedicata a Sant’Antonio di Lisbona, noto in Italia coma Sant’Antonio di Padova.
Nel 1640, per la raggiunta autonomia dalla corona di Castiglia che aveva regnato sul Portogallo dal 1580 al 1640, fu aggiunto lo stemma della corona portoghese sulla facciata della chiesa.
Più tardi, nel 1657, Carlo Rainaldi (1611-1691) edificò la cupola e Cristoforo Schor (?-1725) concepì la sistemazione dell’abside e dell’altare maggiore.
L’occupazione francese del 1798-99 portò alla vendita del complesso che tornò sotto la tutela della corona portoghese solo nel 1814 e fu riaperta al pubblico nel 1842.
Le vetrate attuali e la decorazione della cupola furono eseguite, sotto la responsabilità dell’architetto Virginio Vespignani (1808-1882), nel 1873.
Con lo scoppio della rivoluzione portoghese del 1910, che determinò la fine della monarchia costituzionale in Portogallo e l’avvento della repubblica, il complesso si costituì in Collegio e quindi in Istituto Portoghese di Sant’Antonio. La chiesa è titolo cardinalizio dal 2001.
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