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Nel 1596 lo acquistò il card. Camillo Borghese (1522-1621). Dal 1605 Paolo V ampliò il palazzo fino a via Ripetta (il palazzo è chiamato da allora: il Cembalo Borghese) ad opera di Flaminio Ponzio (1560-1613).
Alla sua elezione al soglio (1605), lo cedette alla famiglia che continuò il suo ampliamento e abbellimento con Carlo Maderno (1556-1629), Giovanni Vasanzio (1550-1621) e dopo il 1670 con Carlo Rainaldi (1611-1691), cui si deve la facciata su piazza Borghese, lo sbocco su via Ripetta (la tastiera del cembalo) e il giardino pensile a forma di ventaglio.
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