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Nel palazzo vissero: (dal 1599) il card. Federico Borromeo (1564-1631) e (dal 1601) il card. Paolo Emilio Sfondrati (1560-1618).
Nel 1611, i Fani vendettero il palazzo che, nel 1626, fu di Giacomo Filippo Spada (1576-1636) che ospitò il cardinale Bernardino Spada (1594-1661), prima che comprasse il palazzo Capodiferro.
Nel 1632, subentrarono i Ruspoli, per i quali questa fu la prima residenza romana, fino al 1745, quando si trasferirono a via del Corso.
Subentrarono i Malatesta (1745), famiglia romagnola, risalente al XII secolo.
Il palazzo, nel 1818, risulta di proprietà del conte Sigismondo Malatesta e fu acquistato, nel 1925, da Anna Laetitia Pecci (1885-1971), sposata con il ricco banchiere americano Cécil Blunt.
Il palazzo divenne il ritrovo di numerosi artisti, come: Georges Braque (1882-1963), Pablo Picasso (1881-1973), Salvador Dalì (1904-1989), André Gide (1869-1951), Jean Cocteau (1889-1963), Paul Valery (1871-1945) e François Mauriac (1885-1970).
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