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Data la scarsità della documentazione disponibile, non è stato possibile, fino ad ora, individuare l’autore del progetto e la critica attuale discute ancora tra la paternità di Baccio Pontelli (1450-1494), di Amedeo di Francesco (1430-1501), detto anche Meo del Caprino, oppure di Jacopo di Cristoforo (+1495), meglio conosciuto come Jacopo da Pietrasanta.
Il palazzo era arricchito esteriormente da graffiti (Vasari) di cui restano pochi residui nel piccolo cortile, dietro la torre.
Nel giugno del 1495, Carlo VIII, re di Francia (1483-1498) apprezzò a tal punto la bellezza del palazzo che lo preferì per alloggiarvi durante la sua permanenza a Roma, prima di proseguire la spedizione militare nel sud dell’Italia.
Alla fine dei suoi giorni, il cardinale Domenico Della Rovere (1501) lasciò, per testamento, il palazzo per metà all'Ospedale di Santo Spirito, un quarto al Capitolo di San Pietro ed un quarto ai Frati Agostiniani di Santa Maria del Popolo.
La suddivisione del palazzo in tre proprietà portò all’esecuzione di tramezzature scellerate che compromisero l’assetto interno del palazzo, adattato ad ospitare vari inquilini e bottegai.
Dopo le devastazioni subite dal palazzo ad opera delle milizie del Valentino durante il breve regno di Pio III (Francesco Nanni Todeschini Piccolomini – set.-ott. 1503), il Capitolo di San Pietro affittò, nel 1504, parte del palazzo al cardinale Francisco Galcerán de Lloris y de Borja (1470-1506) e nel 1505 al cardinale Francesco Alidosi (1455-1511) il quale fece realizzare, al livello del piano nobile, una splendida cappella. Sei anni dopo, il cardinale fu assassinato per sospetto tradimento dal duca di Urbino, nipote di Giulio II (Giuliano della Rovere – 1503-1513), Francesco Maria I Della Rovere (1490-1538) che abitò ed arricchì il palazzo.
Vi abitò, in seguito il cardinale Giovanni Salviati (1490-1553) che fece affrescare le sale del secondo e terzo piano da Francesco De Rossi (1510-1563).
Nel 1655, i Penitenzieri di San Pietro, che appartenevano all’ordine dei gesuiti dal 1569, furono alloggiati nel palazzo da papa Alessandro VII (Fabio Chigi – 1655-1667) che aveva dovuto demolire la loro primitiva casa per la costruzione del colonnato di San Pietro.
Nel 1870, i Penitenzieri dovettero cedere una parte del palazzo alla Scuola Elementare Regina Margherita che, per adattare gli ambienti alle esigenze della scuola, operò suddivisioni scellerate.
Tra il 1943 e il 1945, l’Ordine Equestre del Santo Sepolcro acquistò il palazzo dai Penitenzieri e da altri minuti proprietari ed incaricò gli architetti Marcello Piacentini (1881-1960) e Attilio Spaccarelli (1890-1976) di ripristinare, per quanto possibile, le condizioni primitive del palazzo. I lavori di restauro si svolsero tra il 1940 e il 1950 e riportarono il palazzo al suo aspetto rinascimentale originario.
L’Hotel Columbus, che aveva affittato una parte del palazzo dall’Ordine Equestre, ha chiuso i suoi battenti nel 2018.
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