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Un tempo la basilica si trovava sulla via "Sancta" (Via Borgo Vecchio, prima del 1930) presso il "Porticus maior" che, dal secolo V fino al XV, condusse miriadi di pellegrini dal mausoleo di Adriano alla tomba di Pietro. Era, infatti, la "stazione" dove i romei si rivolgevano al Martire prima di ascendere a pregare sul sepolcro dell’Apostolo.
Nominata fin dal secolo XII (Cencio Camerario con il nome: S Laurentii in porticu maiore), anche se la tradizione la fa risalire al VI secolo, fu detta "ad pisces" dalla contrada che era chiamata "piscina" forse da un mercato di pesce che vi si trovava, nel medioevo.
Tra il XII e il XIV secolo, fu proprietà della Basilica di San Giovanni in Laterano, anche se faceva parte della diocesi Vaticana.
All’inizio del XVI secolo, fu convento di Clarisse, ma Leone X (Medici – 1513-1521) le destinò altrove e la concesse all’Arciconfraternita di Santo Spirito in Sassia
Nel 1517, Francesco Armellini Pantalassi de´ Medici, divenuto cardinale, iniziò la costruzione del gran palazzo, contiguo alla chiesa, ed incamerò la stessa come cappella patrizia, attinente il palazzo.
Nel 1565, il complesso fu acquistato e restaurato dalla famiglia Cesi che, nel 1663, cedette la chiesa ai padri Scolopi.
Nel 1672, i padri Scolopi ristrutturarono la chiesa, trasformandola in stile barocco, per opera dell’architetto Francesco Massari (primi ´500-1560).
Nel 1731, Clemente XII (Lorenzo Corsini 1730-1740) finanziò gli Scolopi per la demolizione del convento e la ristrutturazione della chiesa.
Nel 1733, i padri Scolopi incaricarono l’architetto Giovanni Domenico Navone (1698-1770) di ristrutturare l´accesso alla chiesa, da via Borgo Vecchio, con una nuovo ingresso sulla via ed un nuovo atrio che correggesse il non perfetto allineamento della chiesa con la Via di Borgo Vecchio.
Con la demolizione della “Spina di Borgo”, per la realizzazione di via della Conciliazione nel 1936, la chiesa fu risparmiata, ma furono demoliti: la facciata-ingresso su via Borgo Vecchio, il corridoio di collegamento e l’atrio della chiesa che, per giunta, fu chiusa in un cortile e attorniata da alti edifici.
Nel 1949, la chiesa fu riportata alle strutture medievali (quelle barocche, essendo eccessivamente degradate, furono demolite) dall’architetto Adriano Prandi.
La chiesa fu allora sconsacrata per ospitare convegni e, dal 1972 al 1975, ospitò lo studio dello scultore Pericle Fazzini (1913-1987) che vi lavorò l’opera “Resurrezione” destinata alla sala Nervi, in Vaticano.
Nel 1983, Giovanni Paolo II (Karol Wojtyla – 1978-2005) riconsacrò la chiesa per destinarla come sede del Centro Internazionale Giovanile San Lorenzo.
Nel 2007, Benedetto XVI (Joseph Ratzinger – 2005-2013) ha elevato la chiesa a titolo cardinalizio.
Nel 1908, a metri 2,10 di profondità, fu trovata, scavando a lato della chiesa, in una intercapedine tra il muro del tempio e il terrapieno stradale, un tratto di metri 3,50 di un’antica via a poligoni di selce.
Fra il colonnato di San Pietro e la chiesa di San Lorenzo in Piscibus sono tornati in luce vari resti di costruzioni romane e soprattutto una lunga parete laterizia dell’età neroniana.
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